Michael wordt dit jaar 58. Jarenlang toonden zijn fysieke onderzoeksrapporten bloeddruk- en lipidenwaarden aan die helemaal niet slecht waren. Maar de afgelopen zes maanden begon hij een beklemmend gevoel op zijn borst te krijgen nadat hij naar de derde verdieping was geklommen. Een paar minuten rust zouden het verzachten. Later onderging hij coronaire angiografie. Het resultaat: drievatsziekte. Toen kwamen weer de bekende cijfers: bloeddruk 135/85 mmHg, LDL-cholesterol 2,1 mmol/L, homocysteïne 11,5 μmol/L. Alles binnen klinisch aanvaardbare grenzen. Routinetests wezen niet op één duidelijke trigger. Later voegde zijn arts een folaattest voor rode bloedcellen toe en volgde genetische screening. Dat was het moment waarop Michael iets begon te begrijpen: zijn kransslagaderprobleem kon verband houden met een voedingsstof waarvan hij altijd had aangenomen dat deze ‘verborgen’ was, zolang hij er maar voldoende van innam.

Deze casus wijst op een vaak over het hoofd geziene marker bij routinematige cardiovasculaire risicobeoordeling – een marker die echte beslissingswaarde kan hebben.

▍ Zelfs als routinematige markeringen er goed uitzien, kunnen er nog steeds verborgen vasculaire risico's aanwezig zijn

In 2005 publiceerde *Heart and Vessels* een cross-sectioneel onderzoek vanuit Shiraz, Zuid-Iran^[1].

Aan het onderzoek namen 251 patiënten jonger dan 70 jaar deel met angiografisch bevestigde coronaire hartziekte. Ze werden gegroepeerd op basis van de mate van coronaire betrokkenheid: ziekte met één vat, twee vaten of drie vaten. Onderzoekers registreerden de totale homocysteïne in het plasma, het MTHFR C677T-genotype en de concentratie 5-methyltetrahydrofolaat (5-MTHF) in de rode bloedcellen. Eén punt is hier van belang. Plasmafoliumzuur wordt gemakkelijk beïnvloed door een recent dieet. Rode bloedcellen leven ongeveer 120 dagen, dus 5-MTHF in rode bloedcellen weerspiegelt de folaatreserves op langere termijn van de afgelopen maanden beter. De bevinding was eenvoudig: naarmate het aantal aangetaste coronaire vaten toenam, daalden de 5-MTHF-concentraties in de rode bloedcellen aanzienlijk (ANOVA, P<0,001). 

De regressieanalyse voegde meer details toe. Nadat homocysteïne, het MTHFR C677T-genotype en andere risicofactoren voor coronaire hartziekte in het model waren opgenomen, bleef 5-MTHF van rode bloedcellen onafhankelijk geassocieerd met de omvang van de ziekte (bèta = −0,002, P<0,001, model r² = 0,128). De studie rapporteerde ook een negatieve correlatie tussen de twee variabelen (gerapporteerd r≈−0,36, P<0,001). In de conventionele visie wordt het verband tussen foliumzuur en de cardiovasculaire gezondheid vaak verklaard via homocysteïne. Verhoogde Hcy kan oxidatieve stress bevorderen, het vasculaire endotheel beschadigen en het risico op atherosclerose vergroten. Maar deze dataset suggereert iets anders: zelfs als de homocysteïne niet verhoogd is, kunnen ontoereikende actieve foliumzuurreserves op de lange termijn nog steeds in verband worden gebracht met een bredere mate van coronaire betrokkenheid – onafhankelijk van het Hcy-niveau, het MTHFR-genotype en routinematige risicofactoren. Niet elk risico verschijnt op een lipidenpaneel.

▍ Rode bloedcel 5-MTHF: de langetermijnreserve van de bloedvaten

5-MTHF is de actieve vorm waarmee foliumzuur deelneemt aan het metabolisme van één koolstof. Het helpt homocysteïne te remethyleren tot methionine en is betrokken bij de vorming van methyldonoren zoals S-adenosylmethionine. De vaatwand heeft met meer te maken dan alleen cholesterolafzetting. Oxidatieve stress, chronische ontstekingen en schommelingen in de endotheelfunctie kunnen allemaal bijdragen aan de vorming en vernauwing van tandplak. Dier- en celstudies bieden enkele aanwijzingen. In modellen voor hersenischemisch letsel is aangetoond dat calcium 6S-5-methyltetrahydrofolaat de activiteit van glutathionperoxidase en superoxide-dismutase verhoogt, terwijl de malondialdehyde-niveaus worden verlaagd.^[2]. In ontstekingsmodellen verminderde het de rekrutering van neutrofielen en macrofagen naar ontstekingsplaatsen en verminderde het de afgifte van pro-inflammatoire factoren zoals IL-6, IL-1β en TNF-α. Uit sommige klinische observaties bleek ook dat patiënten die een 5-MTHF-interventie kregen, lagere C-reactieve proteïneniveaus hadden dan degenen die regulier foliumzuur gebruikten bij de follow-up na 24 en 55 maanden. Deze bevindingen mogen niet simpelweg worden geëxtrapoleerd naar beweringen over de effecten van een specifiek product. Toch helpen ze één fenomeen te verklaren: 5-MTHF in rode bloedcellen is niet slechts een geïsoleerd voedingsgetal. Het lijkt meer op een metabolische reserve waar de bloedvaten gebruik van maken terwijl ze te maken krijgen met langdurige oxidatieve en ontstekingsdruk. Wanneer die reserve laag is, is de kans groter dat het systeem onder druk komt te staan.

▍ Waarom het actieve folaat nog steeds laag kan zijn, zelfs na inname van regulier foliumzuur

Regulier foliumzuur kan niet onmiddellijk door de cellen worden gebruikt nadat het in het lichaam is binnengekomen. Het moet verschillende stappen van reductie en methylering doorlopen voordat het uiteindelijk wordt omgezet in 5-MTHF en het één-koolstofmetabolisme binnengaat. Met andere woorden: regulier foliumzuur moet worden omgezet voordat het 5-MTHF wordt, en het MTHFR-enzym is verantwoordelijk voor een deel van dat omzettingsproces.

In 2013 analyseerden Yang B en collega's meer dan 15.000 Han-Chinese volwassenen^[2]. Ze ontdekten dat folaatmetabolisme-gerelateerde genetische polymorfismen – waaronder MTHFR C677T, A1298C en MTRR A66G – wijd verspreid zijn onder de bevolking. In sommige regio's bedroeg het aandeel mensen met het homozygote genotype C677T TT ongeveer een kwart. Wanneer de MTHFR-enzymactiviteit wordt beïnvloed door genetische polymorfismen, kan de efficiëntie van het omzetten van regulier foliumzuur in 5-MTHF beperkt zijn. Op dat moment kan er een gat ontstaan: iemand gebruikt foliumzuur, maar de actieve foliumzuurreserve in de rode bloedcellen stijgt niet dienovereenkomstig. Niet-gemetaboliseerd foliumzuur is een andere factor om in de gaten te houden. Wanneer de regelmatige inname van foliumzuur hoog is, of wanneer de omzettingscapaciteit beperkt is, kan ongemetaboliseerd foliumzuur zich in het bloed ophopen. Gerelateerde dierstudies suggereren dat hoge doses synthetisch foliumzuur in bepaalde modellen in verband kunnen worden gebracht met ongunstige cardiovasculaire ontwikkelingsgerelateerde bevindingen. Volwassenen van middelbare leeftijd en oudere volwassenen lopen ook vaak het risico op vitamine B12-tekort, dus het beoordelen van de B12-status is in het echte leven van belang als regelmatig foliumzuur op de lange termijn in grote hoeveelheden wordt ingenomen. Het probleem is misschien niet de vraag of foliumzuur is ingenomen. Het kan zijn of het lichaam het na inname soepel kan omzetten.

▍ Hoe u na kunt denken over actief foliumzuur: drie dimensies waarmee u rekening moet houden

Voor mensen met een aanhoudend laag foliumzuurgehalte in de rode bloedcellen, mogelijke MTHFR-metabolische knelpunten of een verhoogd homocysteïnegehalte zijn verschillende factoren de moeite waard om samen te bekijken. Serumfoliumzuur wordt gemakkelijk beïnvloed door een recent dieet. Foliumzuur in de rode bloedcellen is beter voor het observeren van de foliumzuurstatus gedurende een bepaalde periode, dus het kan worden gebruikt om eerst de reserves op langere termijn te beoordelen. MTHFR-genotype, homocysteïne, vitamine B12 en vitamine B6 kunnen het beste samen worden geïnterpreteerd. De bredere metabolische achtergrond is van belang.

Regulier foliumzuur heeft conversie nodig. 5-MTHF is de actieve vorm en kan een deel van de beperking met betrekking tot MTHFR omzeilen. Voor mensen van wie de conversie-efficiëntie onzeker is, is actief foliumzuur een optie die het bespreken waard is. Als we naar het ingrediënt zelf kijken, verdienen stabiliteit, onzuiverheidscontrole en lichaamsafgifte allemaal aandacht. 5-MTHF is relatief reactief. Als de stabiliteit tijdens verwerking en opslag onvoldoende is, kan de behouden activiteit op het moment van daadwerkelijke inname worden beïnvloed. Neem als voorbeeld de C-kristalvorm van calcium-6S-5-methyltetrahydrofolaat. Uit bestaand onderzoek blijkt dat de C-kristalvorm bij kamertemperatuur meer dan 48 maanden stabiel kan blijven. Farmacokinetische onderzoeken suggereren een gemiddelde verblijftijd van ongeveer 3,7 uur, wat wijst op een relatief langer verblijf in het lichaam en een stabielere afgifte.^[3]. In termen van onzuiverheidscontrole heeft het 5-MTHF-oxidatieproduct JK12A dosisgerelateerde nadelige effecten laten zien in zebravisembryomodellen. Studies naar de C-kristalvorm hebben de veiligheid en beheersing van dergelijke onzuiverheden geëvalueerd en besproken. Magnafolaat, de C-kristalvorm van calcium 6S-5-methyltetrahydrofolaat, is een voorbeeld van dit type ingrediënt. Deze discussie gaat over de kwaliteitsnormen voor ingrediënten. Het mag niet worden gelezen als een belofte van enig klinisch resultaat.

▍ Een checklist voor het cardiovasculaire metabolisme

Michael zette later de standaardbehandeling voort onder de hoede van zijn cardioloog. Zijn arts beoordeelde zijn foliumzuur-, homocysteïne-, vitamine B12- en genetische resultaten voor de rode bloedcellen en paste vervolgens zijn voedingsplan aan. Een paar maanden later was zijn folaat in de rode bloedcellen teruggekeerd naar het follow-updoelbereik. Michaels verhaal is hier alleen om het mechanisme te helpen verklaren. Het mag niet als causaal bewijs worden beschouwd. Wat echt nuttig is, is deze checklist:

Kijk bij het beoordelen van het vasculaire risico niet alleen naar de bloeddruk, bloedlipiden en bloedglucose. Voor mensen die al een coronaire hartziekte hebben, een sterke familiegeschiedenis, een verhoogd homocysteïnegehalte hebben of langdurige foliumzuursuppletie met onbevredigende markers hebben, kan het helpen om tijdens de beoordeling nog vier vragen te stellen:

• Is foliumzuur in de rode bloedcellen voldoende?  

• Is er een metabolisch knelpunt voor MTHFR?  

• Is vitamine B12 aan de lage kant?  

• Moet de supplementvorm verschuiven van “grondstof” naar “actieve vorm”?  

Simpel gezegd betekent dit dat we vanuit een completere invalshoek naar de stofwisseling kijken. Regulier foliumzuur is als grondstof. Actief folaat is als een eindproduct dat de belangrijkste verwerkingsstappen al heeft doorlopen. De metabolische assemblagelijn van sommige mensen werkt gewoon niet efficiënt. Het direct verstrekken van de voltooide vorm kan een manier zijn om de voeding te ondersteunen en tegelijkertijd het knelpunt te omzeilen.

Referenties

[1] Sadeghian S, Fallahi F, Salarifar M, et al. Associatie van rode bloedcellen 5-methyltetrahydrofolaat en ernst van coronaire hartziekte: een cross-sectioneel onderzoek uit Shiraz, Zuid-Iran [J]. *Hart en vaten*, 2005, 20(5): 202–207.

[2] Yang B, Liu Y, Li Y, et al. Geografische spreiding van MTHFR C677T-, A1298C- en MTRR A66G-genpolymorfismen in China: bevindingen van 15357 volwassenen met de Han-nationaliteit [J]. *PLoS ONE*, 2013, 8(3): e57917. doi:10.1371/journal.pone.0057917.

[3] Sarah Lian, Michael Liu, Grace Gu, David Cheng, et al. Biologische kenmerken en toepassingen van foliumzuur en 5-methyltetrahydrofolaat. *Chinese levensmiddelenadditieven*, 2022(2).

Risicokennisgeving

Magnafolaat^®wordt uitsluitend geleverd als actief folaatbestanddeel, calcium 6S-5-methyltetrahydrofolaat. Het is niet bedoeld om consumenten rechtstreeks diagnose- of behandeladvies te geven. Elke beslissing over foliumzuursuppletie moet worden genomen onder begeleiding van een gekwalificeerde arts of voedingsdeskundige. De persoon in dit artikel is een fictief geval dat alleen wordt gebruikt om lezers te helpen het wetenschappelijke mechanisme te begrijpen. De gedetailleerde gegevens in het verhaal vallen binnen algemeen voorkomende klinische referentiebereiken. Elke causale interpretatie in dit artikel is strikt beperkt tot conclusies die al door de geciteerde literatuur worden ondersteund en vormt voor geen enkel product een belofte van werkzaamheid.