George Zhou gebruikte al zes weken foliumzuur, maar zijn bloedvaten leken niet veel te verbeteren. Dus waar was het probleem?

George wordt dit jaar 72. Drie jaar geleden onderging hij een coronaire angiografie. Het rapport toonde atherosclerotische vernauwing van de kransslagaders aan. Hij nam de voorgeschreven medicijnen regelmatig en zijn bloeddruk bleef redelijk stabiel. Als hij te lang liep, voelde zijn borst strak aan. Na een korte rustperiode werd het wat rustiger. Hij heeft er nooit veel over nagedacht. Dit keer bleek uit zijn controlerapport één extra getal: homocysteïne, 16,8 μmol/L. Ook zijn foliumzuurniveau was aan de lage kant. De arts stelde voor om foliumzuursupplementen toe te voegen.

Zes weken later ging George terug voor een follow-up. Zijn homocysteïne was gedaald en de beklemming op de borst tijdens het lopen kwam minder vaak voor. Hij was tevreden. Eindelijk, dacht hij, had hij de goede richting gevonden. Toen zei de dokter iets tijdens het bezoek. "Je voelt je beter. Laten we nu eens kijken of de elasticiteit van je bloedvaten is verbeterd."

George verstijfde. "Wacht even. Als het aantal zou verbeteren, zou mijn lichaam dan niet tegelijkertijd moeten verbeteren?"

52 patiënten met coronaire hartziekten: foliumzuur veranderde FMD

In juli 2001 publiceerde *ATVB* een onderzoek waarin precies naar deze kwestie werd gekeken. Aan de studie namen 52 patiënten met coronaire hartziekte deel. Er werd gebruik gemaakt van een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd crossover-ontwerp. Deelnemers slikten zes weken lang elke dag 5 mg foliumzuur. De onderzoekers concentreerden zich op één hard eindpunt: flow-mediated dilation, of FMD. FMD wordt gebruikt om de vasculaire endotheliale functie te beoordelen. Het endotheel is de dunne binnenbekleding van bloedvaten en helpt bepalen hoe goed de bloedvaten ontspannen. Na behandeling met foliumzuur stegen de foliumzuurspiegels in het plasma (P < 0,001), daalde de homocysteïne met 19% (P < 0,001) en verbeterde de FMD ook (P < 0,001). Foliumzuur ging omhoog. Homocysteïne daalde. De vaatfunctie verbeterde.

Tot nu toe klinkt het verhaal eenvoudig. Maar er was één groot probleem met de gegevens. De mate van MKZ-verbetering had geen correlatie met de mate van homocysteïnereductie.

Homocysteïne daalde, maar dat was niet het hele verhaal

De gebruikelijke verklaring luidt als volgt: een verhoogd homocysteïnegehalte kan het vasculaire endotheel beschadigen. Foliumzuur helpt homocysteïne te metaboliseren, dus de bloedvaten zouden zich natuurlijk beter moeten voelen. Maar het ATVB-onderzoek suggereerde dat het beeld niet zo eenvoudig was. In de studie verlaagde foliumzuur homocysteïne. Toch veranderde MDA niet, en TAOC ook niet. MDA weerspiegelt de peroxidatie van lipiden, terwijl TAOC de totale antioxidantcapaciteit weerspiegelt. Met andere woorden, de markers van oxidatieve stress op plasmaniveau bewogen niet echt. Als de daling van het homocysteïnegehalte de reden zou zijn dat foliumzuur de vasculaire functie verbeterde, dan zou de verbetering van de FMD gelijk moeten zijn geweest aan de daling van het homocysteïnegehalte. De gegevens ondersteunden die veronderstelling niet. De onderzoekers realiseerden zich dat het oude pad niet voldoende was om uit te leggen wat ze zagen.

5-MTHF drong het bloedvat binnen – en handelde snel

De onderzoekers voerden vervolgens een tweede experiment uit. Nog eens 10 patiënten met coronaire hartziekten ontvingen 5-methyltetrahydrofolaat, of 5-MTHF, rechtstreeks via intra-arteriële infusie in een dosis van 50 μg/min. This bypassed oral absorption and liver metabolism. The active folate was delivered straight to the local blood vessel. FMD improved (P < 0.001). Daarna maten ze opnieuw homocysteïne. Verrassend genoeg veranderde dit niet (P = 0,47). Homocysteine did not fall, yet vascular dilation improved. That finding pointed to an independent pathway: 5-MTHF could act directly on the endothelium. The researchers then turned their attention to intracellular superoxide. Superoxide is een soort reactieve zuurstofsoort. When too much of it builds up inside cells, it reacts with nitric oxide and consumes it. Blood vessel relaxation depends on nitric oxide to transmit the signal. Once that signal is depleted, the vessel’s response becomes sluggish. Het endotheel regelt de vasculaire relaxatie. Stikstofoxide draagt ​​het relaxatiesignaal. Superoxide verbruikt dat signaal. The blood vessel then responds a step too late.

Oxidatieve druk in de cel was de verborgen variabele

The in vitro experiments made the clue much clearer. Homocysteïne induceerde een toename van superoxide in endotheelcellen. Toen 5-MTHF werd toegevoegd, verdween die toename (P <0,001). De klinische observaties en celexperimenten kwamen uiteindelijk overeen. 5-MTHF wachtte niet tot homocysteïne daalde. It directly influenced endothelial function. Door het intracellulaire superoxide te verminderen, hielp het stikstofmonoxide zijn werk te blijven doen. De onderzoekers stelden verschillende mogelijke mechanismen voor: het direct wegvangen van superoxide, het verhogen van de stikstofmonoxide geproduceerd door eNOS, of het verminderen van superoxide gegenereerd door eNOS zelf. Welke route domineert in het menselijk lichaam heeft nog meer onderzoek nodig. Maar de richting werd veel specifieker: de waarde van folaat is niet beperkt tot het Hcy-getal in plasma. Een deel van het effect kan plaatsvinden in de endotheelcellen.

There Is a Conversion Barrier Between Regular Folate and Active Folate

Wanneer foliumzuur oraal wordt ingenomen, kan het niet onmiddellijk als 5-MTHF worden gebruikt. Regulier synthetisch foliumzuur moet verschillende metabolische stappen doorlopen voordat het de actieve vorm wordt die gewoonlijk door het lichaam wordt gebruikt. Een sleutelenzym in dit proces is MTHFR. MTHFR-genpolymorfismen komen veel voor in de Chinese bevolking. Gegevens van Chinese Han-volwassenen gepubliceerd in *PLoS ONE* in 2013 lieten regionale verschillen zien in de frequentie van de TT-homozygote mutatie op de C677T-locatie. Voor mensen die het homocysteïnegehalte onder controle moeten houden, kan de efficiëntie van dit enzym een ​​sterke invloed hebben op hoe goed regulier foliumzuur wordt omgezet in zijn actieve vorm. Daarom is de vorm van belang.

Actief foliumzuur kan de MTHFR-stap omzeilen en de metabolismecyclus van één koolstof binnengaan in de vorm van 5-MTHF. Voor mensen met een lagere metabolische efficiëntie van MTHFR helpt deze route foliumzuur te bereiken waar het heen moet. Van de grondstoffen op de markt die de calciumzoutvorm van 6S-5-MTHF leveren, is magnafolaat één optie. Als actieve foliumzuurgrondstof van calcium-6S-5-methyltetrahydrofolaat vermijdt het de MTHFR-afhankelijke stap die betrokken is bij het omzetten van regulier foliumzuur in 5-MTHF. Voor mensen die onder begeleiding van een arts of voedingsdeskundige de foliumzuurstatus en het homocysteïnegehalte moeten controleren, wordt de vorm van de grondstof een belangrijke variabele.

De suppletielogica is veranderd. De markeringen die we in de gaten houden, moeten ook veranderen.

For years, discussions about folate and cardiovascular health focused almost entirely on homocysteine. Elevated Hcy is associated with cardiovascular risk, and folate participates in its metabolism. The ATVB study pushed the discussion one layer deeper. Verbetering van de vasculaire endotheliale functie kan optreden voordat homocysteïne volledig is gedaald, en kan plaatsvinden via routes die verder gaan dan homocysteïne zelf. When looking at cardiovascular health, we need more than one number. Foliumzuurniveau, homocysteïne, onderliggende ziekten, medicijngebruik, nierfunctie, bloeddruk, bloedlipiden en mogelijke MTHFR-gerelateerde metabolische verschillen kunnen allemaal de suppletiestrategie bepalen. Active folate provides another pathway, but it does not replace clinical treatment. Active folate raw materials such as calcium 6S-5-MTHF, including Magnafolate, offer a basis for choosing a form closer to what the human body can use. They may serve as a reference at the raw-material selection level, but they should not be understood as a disease intervention plan. Die grens moet duidelijk blijven.

George veranderde waar hij aandacht aan schonk

Later stopte George, op advies van zijn arts, met het zoeken naar folaatsupplementen via één enkel nummer. In plaats daarvan begon hij een groep indicatoren te volgen. Drie maanden later, bij zijn vervolgbezoek, bleef zijn homocysteïne op een lager niveau. De arts verlegde de focus van de evaluatie naar bloeddruk, bloedlipiden, inspanningstolerantie en endotheliale functie. George heeft het eindelijk begrepen. De cijfers op een controlerapport zijn niet de hele kaart.

De volgende laag van de waarde van foliumzuur bevindt zich in de cel

Wat de ATVB-studie toevoegde was een diepere verklaring. De verbetering van de endotheliale functie door foliumzuur bij patiënten met coronaire hartziekten houdt verband met het homocysteïnemetabolisme, maar mag niet worden gereduceerd tot een enkele oorzaak-en-gevolgketen. 5-MTHF verbeterde MKZ en verminderde superoxide in endotheelcellen. Dat geeft actief foliumzuur nog een verklaring op celniveau voor zijn rol in de vasculaire gezondheid. Voor de algemene bevolking moeten onder professionele begeleiding de foliumzuurvorm, de metabolische capaciteit en de follow-upmarkers samen worden beoordeeld. Actieve foliumzuurgrondstoffen zoals calcium 6S-5-MTHF, inclusief magnafolaat, bieden een vorm die dichter aansluit bij wat het lichaam kan gebruiken en kunnen helpen de voedingsstatus van folaat onder controle te houden. Bij een eventuele suppletiebeslissing moet er nog steeds sprake zijn van een individuele beoordeling.

Referenties

[1] Doshi S.N., McDowell I.F.W., Moat S.J., et al. Foliumzuur verbetert de endotheelfunctie bij coronaire hartziekte: een effect dat wordt gemedieerd door vermindering van intracellulair superoxide [J]. *Arteriosclerose, trombose en vasculaire biologie*, 2001, 21(7): 1196–1202. doi:10.1161/hq0701.092000.

[2] Yang B., Liu Y., Li Y., et al. Geografische spreiding van MTHFR C677T-, A1298C- en MTRR A66G-genpolymorfismen in China: bevindingen van 15.357 volwassenen met de Han-nationaliteit [J]. *PLoS ONE*, 2013, 8(3): e57917. doi:10.1371/journal.pone.0057917.

[3] Lian Zenglin, Liu Kang, Gu Jinhua, Cheng Yongzhi, et al. Biologische kenmerken en toepassingen van foliumzuur en 5-methyltetrahydrofolaat. *China Food Additives*, 2022, uitgave 2.

Risicokennisgeving

Magnafolaat wordt uitsluitend geleverd als actieve folaatgrondstof van calcium 6S-5-methyltetrahydrofolaat. Het is niet bedoeld om rechtstreeks aan consumenten diagnostisch of behandeladvies te geven. Elke beslissing over foliumzuursuppletie moet worden genomen onder begeleiding van een gekwalificeerde arts of voedingsdeskundige.

De persoon die in dit artikel wordt beschreven, is een fictief geval, dat alleen wordt gebruikt om lezers te helpen het wetenschappelijke mechanisme te begrijpen. De verhaaldetails en gegevens vallen binnen algemeen voorkomende klinische referentiebereiken. De causale discussie in dit artikel beperkt zich tot conclusies die worden ondersteund door de geciteerde literatuur en vormt voor geen enkel product een belofte van werkzaamheid.