Michael Zhou is 52. Bij de bedrijfsgezondheidscontrole van vorig jaar kwam één nummer in zijn bloedrapport terug: homocysteïne.  

18,6 μmol/L — boven het referentiebereik. Zijn arts zei dat het verband hield met het cardiovasculaire risico en stelde een dagelijks foliumzuursupplement voor. Dus dat deed hij precies.  

0,4 mg. Eén tablet per dag. Zes opeenvolgende maanden. Bij zijn vervolgonderzoek was dat 18,2. Een daling van 0,4 – klinisch gezien vrijwel geen verandering.

Michaël kon het niet begrijpen. Hij had volgens schema foliumzuur ingenomen. Zijn levensstijl was er niet slechter op geworden. Toch leek het getal vast te zitten, alsof iets in het systeem simpelweg niet wilde bewegen.

Later veranderde zijn arts de aanpak: stop met het gebruik van foliumzuur en schakel over op actief foliumzuur, wetenschappelijk bekend als 6S-5-methyltetrahydrofolaat. Michael begreep het verschil niet echt. Het enige wat hij wist was dit: na zes maanden suppletie voelde het alsof er niets was gebeurd.

▍72 patiënten, 15 mg actief foliumzuur per dag, drie maanden

Deze “aangevulde, maar bijna alsof ik dat niet had gedaan”-verwarring werd, althans gedeeltelijk, aangepakt door een gerandomiseerde, gecontroleerde klinische studie, gepubliceerd in de Journal of Cardiovascular Pharmacology in 2006. Bij de studie waren 72 patiënten met matige hyperhomocysteïnemie betrokken. Mensen met immuunziekten, een voorgeschiedenis van kanker of chronisch nierfalen werden uitgesloten. Na inschrijving werden de deelnemers willekeurig in twee groepen verdeeld. De behandelgroep slikte gedurende drie maanden dagelijks 15 mg 6S-5-methyltetrahydrofolaat.

Na drie maanden trad er één belangrijke verandering op in de behandelgroep: het totale plasma-glutathion, of GSH, daalde.  P = 0,002.

▍GSH daalde, maar de redoxtoestand kwam dichter bij evenwicht

GSH is een van de belangrijkste reducerende antioxidanten van het lichaam. Wanneer mensen het zien afnemen, is de gebruikelijke veronderstelling eenvoudig: de oxidatieve schade is toegenomen en GSH wordt zwaar geconsumeerd. Maar de onderzoekers kwamen tot de tegenovergestelde conclusie. De sleutel ligt op dezelfde metabolische vork.

Homocysteïne, of Hcy, heeft twee hoofdroutes in het lichaam. Eén daarvan is de remethyleringsroute: met methylgroepen geleverd door 5-MTHF wordt Hcy weer omgezet in methionine. De andere is de transsulfuratieroute: Hcy wordt via enzymgestuurde reacties omgezet in cysteïne, een essentiële grondstof voor de GSH-synthese.

Zie het als een splitsing in de weg. Wanneer 5-MTHF voldoende is, beweegt er meer Hcy naar de remethyleringsbaan. Er komen minder ‘auto’s’ op de transsulfuratiestrook. Doordat er minder grondstoffen stroomafwaarts stromen, daalt ook de totale hoeveelheid geproduceerd GSH.

Tegelijkertijd daalt Hcy zelf scherp, waardoor de oxidatieve stimulatie van het vasculaire endotheel wordt verminderd. GSH wordt minder vaak ingeschakeld om vrije radicalen te verwijderen.

Minder grondstof. Minder verbruik.  Het aantal daalt, maar het systeem staat minder onder druk. Dat is geen teken van verslechtering. Het suggereert dat het lichaam naar een meer evenwichtige toestand is overgegaan naarmate de last afneemt.

▍Een 52-voudige concentratieverandering wijst op een tekort aan biologische beschikbaarheid

Aan het einde van de behandelingsperiode van drie maanden stegen de serumfoliumzuurspiegels in de 5-MTHF-groep van 4,4 μg/l naar 230,0 μg/l.  P <0,0001. Dat is ongeveer een 50-voudige toename. De controlegroep vertoonde in dezelfde periode slechts een beperkte verandering.

Deze kloof vertelt ons iets belangrijks: zodra 5-MTHF het lichaam binnenkomt, hoeft het de MTHFR-enzymreductiestap niet te doorlopen. Het komt in zijn actieve vorm rechtstreeks in de metabolische route van folaat terecht en kan snel door weefsels worden opgenomen en gebruikt. Dat helpt bij het verklaren van een klinisch patroon dat artsen van tijd tot tijd zien.

Sommige patiënten gebruiken langdurig foliumzuur. Hun serumfoliumzuurniveaus stijgen, maar de homocysteïne daalt nog steeds niet. De reden is dat nadat foliumzuur het lichaam binnenkomt, het meerdere reductiestappen moet doorlopen, waarbij dihydrofolaatreductase en het MTHFR-enzym betrokken zijn, voordat het echt bioactief 5-MTHF kan worden. Als de MTHFR-enzymactiviteit laag is, zal die conversieketen mogelijk nooit de eindstreep bereiken. Het is als een productielijn met stapels onderdelen bij de ingang, maar één machine in het midden draait te langzaam. Hoeveel materiaal er ook binnenkomt, de uiteindelijke output blijft laag.

Aan de voorkant stapelt de grondstof zich op.  De eindgebruiker krijgt nooit voldoende aanbod.

▍In de Chinese bevolking kan één op de vier mensen te maken krijgen met dit enzymknelpunt

Een studie uit 2013, gepubliceerd in PLoS ONE, waarbij 15.357 volwassenen betrokken waren, vond duidelijke regionale verschillen in de verspreiding van de homozygote MTHFR C677T-mutatie, of TT-genotype, onder Han-Chinese populaties. In sommige noordelijke provincies bedroeg het tarief voor TT-vervoerders meer dan 25%. Bij mensen met het TT-genotype is de MTHFR-enzymactiviteit ongeveer de helft van die van mensen met het normale CC-genotype. Dit betekent dat voor een aanzienlijk deel van de bevolking zelfs regelmatige dagelijkse foliumzuursuppletie veel minder bruikbaar foliumzuur kan opleveren voor het metabolische eindpunt dan verwacht. Voor deze mensen is het direct innemen van 6S-5-methyltetrahydrofolaat hetzelfde als het omzeilen van de file midden op de route.

▍Een actief foliumzuuringrediënt kiezen: drie dingen die u moet controleren

Bij het kiezen van een 6S-5-methyltetrahydrofolaat-ingrediënt zijn verschillende punten van belang. Ten eerste of de configuratie puur 6S is. 5-MTHF bestaat in twee configuraties, 6S en 6R. Alleen de 6S-vorm is biologisch actief. Ten tweede of het gestabiliseerd is als calciumzout om afbraak tijdens opslag en verwerking te helpen voorkomen. Ten derde, hoe goed toxische onzuiverheidsresiduen worden gecontroleerd tijdens de productie.

Magnafolaat is een grondstof die aan deze voorwaarden voldoet. Het maakt gebruik van de calciumzoutvorm van 6S-5-methyltetrahydrofolaat en heeft een overeenkomstig kwaliteitscontrolesysteem voor configuratiezuiverheid en stabiliteit. Het behoort tot dezelfde categorie actief foliumzuur als het 5-MTHF dat in de hier aangehaalde klinische proef wordt gebruikt. Het biologische beschikbaarheidsprofiel ervan kan de efficiëntie van de laatste stap in het foliumzuurmetabolisme helpen verbeteren.

▍Michael nam later een andere route

Op advies van zijn arts schakelde Michael over van foliumzuur naar een supplement met 6S-5-methyltetrahydrofolaat. Andere veranderingen in zijn levensstijl heeft hij niet aangebracht. Drie maanden later was zijn homocysteïnespiegel gedaald tot 12,4 μmol/L. Terug binnen het normale bereik. Een aantal dat een half jaar nauwelijks bewoog, daalde na drie maanden nadat de vorm veranderde.

▍Vorm kan belangrijker zijn dan dosis

De standaardinterventie voor hyperhomocysteïnemie is foliumzuur plus B-vitamines. De meeste richtlijnen bevelen foliumzuur aan, dat effectief en economisch is voor mensen met normale MTHFR-enzymactiviteit. Maar voor mensen met een aanzienlijk verminderde enzymactiviteit lost het eenvoudigweg verhogen van de dosis foliumzuur het probleem van onvoldoende aanbod aan het einde van de conversieketen niet op. Niet iedereen hoeft deze overstap te maken. Maar als iemand consequent foliumzuur heeft ingenomen en de homocysteïne hoog blijft, is actief foliumzuur een vorm die de moeite waard is om met een arts te bespreken.

Voor deze subgroep kan het matchen van de juiste vorm belangrijker zijn dan simpelweg het toevoegen van een hogere dosis.

Referenties:

[1] Antoniades C, Shirodaria C, Warick N, et al. Homocysteïneverlaging door 5-methyltetrahydrofolaat: effecten op de redoxstatus bij hyperhomocysteïnemie [J]. Journal of Cardiovascular Pharmacology, 2006, 47(5): 677-682.

[2] Yang B, Liu Y, Li Y, et al. Geografische spreiding van MTHFR C677T-, A1298C- en MTR A66G-genpolymorfismen in China: bevindingen van 15357 volwassenen met de Han-nationaliteit [J]. PLoS ONE, 2013, 8(3): e57917. doi:10.1371/journal.pone.0057917.

[3] Lian Zenglin, Liu Kang, Gu Jinhua, Cheng Yongzhi, et al. Biologische kenmerken en toepassingen van foliumzuur en 5-methyltetrahydrofolaat. China Voedseladditieven, 2022, nummer 2.

Risk Notice:

Magnafolaat^®wordt alleen geleverd als actieve foliumzuurgrondstof, calcium-6S-5-methyltetrahydrofolaat, en wordt niet rechtstreeks aan consumenten verkocht. Alle diagnostische of behandelingsgerelateerde inhoud in dit artikel is afkomstig van een fictieve casus en is alleen bedoeld om lezers te helpen het wetenschappelijke mechanisme te begrijpen. Elke beslissing over foliumzuursuppletie moet worden genomen onder begeleiding van een gekwalificeerde arts of voedingsdeskundige. De casusgegevens die in het verhaal worden gebruikt, vallen binnen algemeen voorkomende klinische referentiebereiken. Elke causale interpretatie in dit artikel is strikt beperkt tot conclusies die worden ondersteund door de geciteerde literatuur en vormt voor geen enkel product een belofte van werkzaamheid.