Sarah is 34. Ze probeert al vier jaar zwanger te worden en heeft de laatste twee jaar een IVF-behandeling ondergaan. Beide embryotransfers mislukten.

De twee embryo's hadden al strenge pre-implantatie genetische tests ondergaan. Karyotype-analyse toonde volledig normale chromosomen. Uit echografie rond de ovulatie bleek dat haar baarmoederslijmvlies de verwachte dikte had bereikt, namelijk 9 mm. Ook haar estradiol- en progesteronspiegels bleven binnen de gebruikelijke referentiewaarden. Routinematige reproductieve evaluaties brachten geen duidelijke afwijkingen aan het licht, en hysteroscopie toonde geen poliepen of verklevingen.

Toen stelde haar voortplantingsspecialist een gentest voor het foliumzuurmetabolisme voor.

Het rapport luidde: MTHFR c.677C>T: TT-genotype; c.1298A>C: AC-genotype.

Sarah kon de letters en cijfers niet begrijpen. Haar arts legde uit dat dit patroon zou kunnen betekenen dat haar foliumzuurmetabolisme slechts op ongeveer 30% van de normale efficiëntie werkt. Jarenlang slikte zij dagelijks de standaard 0,4 mg regulier foliumzuur.

Terugkijkend kan het probleem zich op een moleculair niveau hebben verborgen waarvan ze nooit had gedacht dat ze het zouden onderzoeken.

Een studie uit 2016, gepubliceerd in *Human Genetics*, biedt een deel van de verklaring.Waarom kan een chromosomaal normaal embryo nog steeds zijn vermogen om te implanteren verliezen??

Het onderzoeksteam concentreerde zich op twee veel voorkomende polymorfismen in het **MTHFR-gen**. Ze rekruteerden 138 patiënten die een kunstmatige voortplantingsbehandeling ondergingen en 161 vruchtbare controlepersonen. De monsters omvatten mensen van Europese afkomst, evenals personen met een Noord-Afrikaanse en Zuidoost-Aziatische achtergrond. Die brede etnische mix gaf de gegevens een sterkere basis.

De bevindingen wezen in een duidelijke richting.

Het maternale MTHFR c.1298A>C-genotype had een significante invloed op de kans op zwangerschap. De MTHFR-genotypes van beide ouders zouden de vorming van aneuploïde embryo's rechtstreeks kunnen beïnvloeden.

Bij subfertiele patiënten vonden de onderzoekers ook een ongebruikelijk patroon. Bij patiënten met een voorgeschiedenis van mislukte embryo-implantatie of miskraam vertoonde het MTHFR c.677C>T-polymorfisme een significante afwijking van het Hardy-Weinberg-evenwicht. In de populatiegenetica suggereert dit soort afwijking vaak dat bepaalde genotypen worden gevormd door een of andere vorm van biologische selectiedruk binnen een specifieke groep.

De belangrijkste bevinding betrof de implantatie zelf.

Het 677T-allel had een significant effect op het implantatiepotentieel van chromosomaal normale embryo's. Deze bevinding vulde een leemte op die artsen al lang hadden waargenomen.

Het embryo heeft mogelijk het juiste aantal chromosomen. Maar op het moment dat het in contact komt met het endometrium, kan het de biologische activiteit verliezen die nodig is om zich te blijven ontwikkelen.

Hoe verminderde enzymactiviteit een microscopische kettingreactie veroorzaakt

Het MTHFR-gen geeft instructies voor het maken van methyleentetrahydrofolaatreductase. Dit enzym bevindt zich in het centrum van de foliumzuurmetabolische route.

Nadat foliumzuur het lichaam is binnengekomen, kan het niet direct worden gebruikt. Het moet een reeks complexe conversiestappen doorlopen. Het MTHFR-enzym bevindt zich in de laatste en meest kritische stap.

Wanneer polymorfe mutaties optreden, kan de efficiëntie van deze stap sterk afnemen. Bij mensen met het c.677C>T TT-genotype bedraagt ​​de MTHFR-enzymactiviteit mogelijk slechts ongeveer 30% van het normale niveau. Als er ook een c.1298A>C-mutatie aanwezig is, kan het verlies aan enzymactiviteit nog duidelijker worden.

Denk aan een lopende band in een fabriek waarvan de belangrijkste machine te langzaam draait. De grondstoffen stapelen zich stroomopwaarts op, terwijl de benodigde eindproducten stroomafwaarts schaars blijven.

Embryonale ontwikkeling is een microscopisch project dat veel hulpbronnen vergt. Snelle celdeling vereist grote hoeveelheden purines en pyrimidines om nieuw DNA te bouwen. De controle van genexpressie is afhankelijk van methylgroepen voor DNA-methylatie. Deze processen zijn sterk afhankelijk van het eindproduct dat wordt gegenereerd door MTHFR-activiteit: 5-methyltetrahydrofolaat.

Wanneer het aanbod van eindproducten ontoereikend is, verschijnen er fouten op microscopisch niveau. Het is waarschijnlijker dat chromosomen verkeerd scheiden, wat leidt tot aneuploïde embryo's. Zelfs als het aantal chromosomen normaal is, kan abnormale methylering het embryo nog steeds van de normale fysiologische activiteit beroven.

Transposons zijn als ongetemde paarden in het genoom. Onder normale omstandigheden houdt methylering ze in toom. Als methylgroepen schaars zijn, worden de teugels losser. De genomische stabiliteit begint uit elkaar te vallen.

Epigenetische veranderingen verlopen rustig. Ze veranderen de DNA-sequentie niet, maar ze kunnen wel belangrijke ontwikkelingsgenen uitschakelen. Zodra een embryo zijn activiteit verliest, kan het geen stabiele verbinding met het baarmoederslijmvlies opbouwen.

Waar is het technische pad om het metabolische knelpunt te omzeilen??

Traditionele suppletie stuit hier op een fysiek knelpunt. Regulier foliumzuur is volledig afhankelijk van de conversie van MTHFR-enzymen. Wanneer genpolymorfismen de enzymactiviteit belemmeren, lost het eenvoudigweg verhogen van de inname van foliumzuur het wortelprobleem niet op.

Het lijkt op een grote verkeersopstopping op de hoofdweg. Als er meer auto's op dezelfde weg worden gestuurd, wordt de file alleen maar erger.

Grote hoeveelheden niet-gemetaboliseerd foliumzuur kunnen zich in het bloed ophopen. Deze moleculen kunnen folaatreceptoren op het celoppervlak bezetten, waardoor het nog moeilijker wordt om kleine hoeveelheden actief folaat te absorberen en te gebruiken.

Dat is de reden waarom het rechtstreeks verstrekken van de voltooide vorm een ​​nieuwe richting is geworden in de klinische voedingsinterventie.

Door rechtstreeks 5-methyltetrahydrofolaat aan te vullen, kan de MTHFR-omzettingsstap geheel worden omzeild. De methylgroepen en DNA-synthesematerialen die nodig zijn voor de embryonale ontwikkeling kunnen dan op tijd worden aangeleverd. Het kiezen van het juiste supplement in afgewerkte vorm vereist echter aandacht voor verschillende technische factoren.

Stereochemische configuratie is een van de belangrijkste determinanten van activiteit. De natuurlijk voorkomende vorm is de 6S-configuratie van 5-methyltetrahydrofolaat. Chemische synthese kan gemakkelijk biologisch inactieve onzuiverheden in de 6R-configuratie produceren. Hoogzuivere 6S-extractietechnologie is daarom een ​​primaire screeningstandaard.

Stabiliteit is net zo belangrijk. Vrij 5-methyltetrahydrofolaat is zeer gevoelig voor oxidatie en afbraak. Het moet zich binden met specifieke zouten om actief te blijven bij kamertemperatuur. Kristallisatie van calciumzouten is momenteel een stabiliteitsoplossing die is gevalideerd door langdurig klinisch gebruik.

Magnafolaat is een optie die aan deze criteria voldoet. Als een 6S-5-methyltetrahydrofolaat-calcium-actieve folaatgrondstof komt het qua ruimtelijke configuratie overeen met de natuurlijk actieve vorm die in het menselijk lichaam wordt aangetroffen. Deze grondstof hoeft niet te worden omgezet door genafhankelijke metabolische enzymen. Het kan de darmbarrière rechtstreeks in de bloedbaan passeren en deelnemen aan het microscopische werk van celdeling en DNA-methylatie.

Het metabolische kanaal op cellulair niveau wordt weer geopend.

Sarah schakelde later over op een supplement met actief foliumzuur. In haar derde IVF-cyclus was de morfologische kwaliteit van het embryo hetzelfde als voorheen.

Deze keer werd het embryo stevig ingeplant.

Een nieuw perspectief op routinematige screening bij geassisteerde voortplanting

Uit het onderzoek *Human Genetics* is een duidelijk verband gebleken tussen genpolymorfismen en de levensvatbaarheid van embryo's. Het testen van MTHFR-genen heeft een sterke klinische waarde aangetoond in geassisteerde voortplantingstechnologie.

Het is niet alleen het lezen van een enkele genlocus. Het is een nuttig hulpmiddel voor het identificeren van patiënten met een hoger risico op implantatiefalen. Tijdens IVF-cycli kan het aanpassen van voedingsinterventiestrategieën op basis van genetische tests helpen bij het selecteren en kweken van embryo's met een sterkere biologische activiteit.

De verschuiving van foliumzuur naar actief foliumzuur is in wezen een technische aanpassing aan het menselijk genetisch polymorfisme. De klinische besluitvorming in de voortplantingsgeneeskunde dringt dieper door op het moleculaire niveau.

Medische vooruitgang begint vaak met het duidelijk zien van kleine verschillen – en weten wanneer je moet ingrijpen.

Referenties

[1] Enciso M, Sarasa J, Xanthopoulou L, et al. Polymorfismen in het MTHFR-gen beïnvloeden de levensvatbaarheid van embryo's en de incidentie van aneuploïdie [J]. *Menselijke genetica*, 2016, 135(5): 555-568. doi:10.1007/s00439-016-1652-z.

[2] Yang B, Liu Y, Li Y, et al. Geografische spreiding van MTHFR C677T-, A1298C- en MTRR A66G-genpolymorfismen in China: bevindingen van 15357 volwassenen met de Han-nationaliteit [J]. *PLoS ONE*, 2013, 8(3): e57917. doi:10.1371/journal.pone.0057917.

[3] Lian Zenglin, Liu Kang, Gu Jinhua, Cheng Yongzhi, et al. Biologische kenmerken en toepassingen van foliumzuur en 5-methyltetrahydrofolaat. *China Food Additives*, 2022, uitgave 2.

Risicokennisgeving

Magnafolaat^®wordt uitsluitend geleverd als grondstof voor calciumactief folaat 6S-5-methyltetrahydrofolaat. Het biedt geen rechtstreeks diagnose- of behandeladvies aan consumenten. Elke beslissing over foliumzuursuppletie moet worden genomen onder begeleiding van een gekwalificeerde arts of voedingsdeskundige. Het personage in dit artikel is een fictieve casus die alleen is gemaakt om lezers te helpen het wetenschappelijke mechanisme te begrijpen. De klinische details in het verhaal vallen binnen algemeen voorkomende referentiebereiken. Elke causale interpretatie in dit artikel is strikt beperkt tot conclusies die worden ondersteund door de geciteerde literatuur en vormt geen belofte van de werkzaamheid van het product.