Xiao Zhou probeerde al drie jaar zwanger te worden, met stapels testrapporten voor zijn vrouw.

Zijn vrouw onderging hormoonpaneltests, ovulatiemonitoring en zelfs een hysterosalpingogram – alle resultaten waren normaal.

Het probleem lag bij hem.

Zijn routinematige spermaanalyse toonde geen grote afwijkingen. Een snelle beoordeling door de arts constateerde een "gemiddelde kwaliteit" en adviseerde aanpassingen van de levensstijl: neem foliumzuur, stop met roken, verminder de alcoholinname en oefen regelmatig.

Xiao Zhou volgde het advies strikt op. Hij bewaarde foliumzuur naast zijn bed en slikte gedurende meer dan zes maanden zonder mankeren één tablet per dag.

Een vervolgtest zes maanden later liet hem verbijsterd achter.

Uit het rapport bleek dat de spermaconcentratie vrijwel identiek bleef aan die van zes maanden daarvoor.

Hij was in de war: "Ik nam het precies zoals voorgeschreven - waarom geen verandering? Was mijn inname van foliumzuur nutteloos?"

Later bestelde de arts in een voortplantingscentrum een ​​aanvullende MTHFR-genentest. Het resultaat verduidelijkte alles: C677T, TT-genotype.

Dit is een variant van het foliumzuurmetabolisme-gen met een extreem slechte metabolische capaciteit. Ruim zes maanden lang had hij regelmatig synthetisch foliumzuur geslikt, maar zijn lichaam kon het niet effectief omzetten.

Het geval van Xiao Zhou is niet uniek.

Uit onderzoek blijkt dat 78% van de Chinese bevolking drager is van variaties in het gen voor het foliumzuurmetabolisme.

Een onderzoek met 1.400 deelnemers onthult de waarheid

In 2017 onthulde een studie gepubliceerd in de Journal of Assisted Reproduction and Genetics (JARG) het onderliggende mechanisme.

Foliumzuur (vitamine B9) is van cruciaal belang voor sperma, maar met een belangrijke voorwaarde.

Foliumzuur ondersteunt de DNA-synthese en -reparatie en neemt deel aan methyleringsprocessen. De productie van sperma omvat extreem snelle celdeling met intensieve DNA-replicatie. Elke divisie van spermatogonia is afhankelijk van foliumzuur als methyldonor om een ​​stabiele DNA-structuur te garanderen.

Foliumzuurdeficiëntie vermindert de spermaconcentratie, schaadt de beweeglijkheid, verhoogt de abnormale spermaproductie via verhoogde DNA-fragmentatie, verlaagt de conceptiecijfers en verhoogt het risico op een miskraam.

Het advies voor mannen die proberen zwanger te worden om folaat te nemen is geldig, maar het probleem ligt in de verschillen tussen de soorten foliumzuur.

Normale SDF, verborgen afwijkingen in SDI

In het JARG-onderzoek uit 2017 werd een specifieke vraag beantwoord: beïnvloedt de MTHFR C677T-genmutatie de DNA-structuur van sperma?

Onderzoekers analyseerden meer dan 1.400 onvruchtbare patiënten en groepeerden ze op MTHFR-genotype: normaal (wildtype), CT-heterozygoot en TT-homozygoot. Ze maten SDF (Sperm DNA Fragmentation) voor DNA-breuk en SDI (Sperm DNA Integrity) voor compactie van DNA-verpakkingen met behulp van flowcytometrie.

De initiële SDF-resultaten lieten geen significante verschillen zien tussen CT/TT-dragers en de controlegroep.

In tegenstelling tot de verwachtingen (dat mutaties de DNA-schade vergroten), hadden mutatiedragers geen hogere DNA-breukpercentages in sperma dan normale individuen.

SDI-resultaten vertelden echter een ander verhaal.

TT-dragers hadden een significant verhoogde SDI (p=0,0006, zeer statistisch significant). CT-dragers vertoonden ook een verhoogde SDI (p=0,029). Met een grenswaarde van 20% hadden TT-dragers een veel hoger percentage abnormale SDI dan de controlegroep.

De genmutatie maakt de DNA-structuur van sperma los.

Gebroken versus los DNA: het belangrijkste verschil

Het breken van sperma-DNA schaadt rechtstreeks de integriteit van het genetisch materiaal, waardoor de embryonale ontwikkeling wordt belemmerd, zelfs als er bevruchting plaatsvindt.

Verhoogde SDI duidt op losse DNA-verpakkingen.

Tijdens de rijping van het sperma moet het DNA stevig worden opgevouwen en verdicht door protaminen om in de spermakop te passen – een proces dat afhankelijk is van methylering.

Voor methylering zijn methyldonoren nodig, die worden geproduceerd wanneer het MTHFR-enzym foliumzuur omzet in zijn actieve vorm: 5-methyltetrahydrofolaat.

- Normale MTHFR: Hoge enzymefficiëntie, voldoende actief foliumzuur, normale methylering, strakke DNA-verpakking, normale SDI.

- Gemuteerd MTHFR (vooral TT): ernstig verminderde enzymactiviteit, onvoldoende actief foliumzuur, verminderde methylering, losse DNA-structuur, verhoogde SDI.

Verhoogde SDF betekent gebroken DNA-strengen met verloren genetische informatie. Verhoogde SDI betekent intact genetisch materiaal maar losse interne structuur. Tijdens de embryonale ontwikkeling wordt de precieze genactivatie verstoord door los DNA, waardoor chaotische genoomexpressie ontstaat.

Wat uw spermaanalyserapport mist

Vroege of herhaalde miskramen worden doorgaans bij vrouwen onderzocht, met tests voor hormoonspiegels, endometriumgezondheid, immuniteit en chromosomen. Deze studie benadrukt een over het hoofd geziene factor: mannelijke MTHFR-mutaties kunnen een losse DNA-structuur van het sperma veroorzaken, waardoor de vroege embryonale deling wordt stopgezet als gevolg van genexpressiefouten. Wanneer vrouwelijke testen normaal zijn, ligt de oorzaak vaak bij de man.

De meeste reproductieve centra volgen de WHO-richtlijnen van de 5e editie voor routinematige sperma-analyse, het evalueren van de concentratie, progressieve motiliteit en morfologie. Normale resultaten bevestigen alleen de hoeveelheid, mobiliteit en uiterlijk van het sperma, en niet de interne DNA-stabiliteit.

Routinetests negeren de DNA-structuur. Sommige klinieken voegen SDF toe om DNA-fragmentatie te beoordelen, wat een verbetering is. Het JARG-onderzoek bevestigt echter dat MTHFR-mutatiedragers normale SDF kunnen hebben, maar abnormale SDI – een verborgen probleem dat over het hoofd wordt gezien door testen met alleen SDF.

Drie cruciale stappen om te nemen

1. Genetisch testen

De ineffectieve suppletie van Xiao Zhou kwam voort uit een conversieblokkering en niet uit een onvoldoende inname. Voor synthetisch foliumzuur is de conversie van MTHFR-enzymen nodig, die bij mutatiedragers drastisch wordt verminderd (TT-dragers: <30% efficiëntie). Het meeste niet-gemetaboliseerde foliumzuur bereikt nooit het sperma.

Normale routineparameters zijn niet gelijk aan gezond sperma-DNA. SDF meet breuk; SDI beoordeelt structurele verdichting. Mutatiedragers kunnen normale SDF hebben, maar abnormale SDI – een belangrijke marker voor onverklaarde onvruchtbaarheid en miskraam.

2. Schakel over naar actief foliumzuur

De oplossing omzeilt de conversiestap. De auteurs van het onderzoek bevelen aan: Personen met verhoogde SDI moeten MTHFR-genotypering ondergaan en suppletie met 5-methyltetrahydrofolaat overwegen.

5-methyltetrahydrofolaat (actief folaat) vereist geen MTHFR-omzetting en werkt onmiddellijk, waardoor het grotendeels onaangetast blijft door het genotype.

Belangrijkste verschillen tussen synthetisch foliumzuur en actief foliumzuur:

- Synthetisch foliumzuur: vereist conversie van MTHFR-enzymen; handelt na de conversie; ongemetaboliseerd foliumzuur hoopt zich op.

- Actief foliumzuur (5-methyltetrahydrofolaat): geen conversie nodig; neemt direct deel aan methylering; minimaal accumulatierisico; mechanistisch superieur voor het verbeteren van SDI.

Kies voor mutatiedragers (vooral TT) actief foliumzuur met drie criteria:

1. Ingrediënt: 6S-5-methyltetrahydrofolaatcalcium (vermijd producten met het label ‘foliumzuur’).

2. Dosering: Controleer microgram per tablet.

3. Certificering: Geef prioriteit aan producten met naturalisatiefoliumzuurcertificering.

3. SDI-testen

Herhaal na 3-6 maanden suppletie de routineanalyse plus SDI-testen. De meeste andrologielaboratoria bieden SDI; grotere reproductieve centra kunnen het ook uitvoeren.

Laatste opmerkingen

Foliumzuur is essentieel voor de mannelijke vruchtbaarheid, maar voor mutatiedragers is het type foliumzuur belangrijker dan de dosering.

Mutatiegerelateerde spermaproblemen komen voort uit een losse DNA-structuur, veroorzaakt door verminderde methylering en onvoldoende actief foliumzuur. Normale SDF sluit DNA-problemen niet uit; SDI is de kritische over het hoofd geziene marker.

Omzeil het MTHFR-knelpunt met actief folaat en test vervolgens SDI opnieuw om de herstelde DNA-verdichting te bevestigen.

De conceptie vereist gezamenlijke inspanning. Na meer dan een jaar normale routinematige tests zonder succes, voegt u MTHFR-genotypering + SDI-testen toe: betaalbare tests die de oorzaak van langdurige onvruchtbaarheid kunnen blootleggen.

Referenties

[1] Journal of Assisted Reproduction and Genetics, augustus 2017. Associatie tussen de MTHFR-C677T-isovorm en structuur van sperma-DNA (IF=3.1). Studiegroepen: 1.405 controles, 77 CT-heterozygoten, 18 TT-homozygoten. TT-dragers hadden een significant verhoogde SDI (p=0,0006); CT-dragers hadden een verhoogde SDI (p=0,029); geen significante SDF-verschillen tussen groepen. Auteurs bevelen MTHFR-genotypering aan voor patiënten met hoge SDI en overwegen suppletie met 5-MTHF.

[2] Yang B, Liu Y, Li Y, et al. Geografische spreiding van MTHFR C677T-, A1298C- en MTRR A66G-genpolymorfismen in China: bevindingen van 15.357 volwassenen met de Han-nationaliteit [J]. PLOS ONE, 2013, 8(3): e57917.

[3] Lian ZL, Liu K, Gu JH, et al. Biologische kenmerken en toepassingen van foliumzuur en 5-methyltetrahydrofolaat [J]. Chinese levensmiddelenadditieven, 2022(2).