Ernstige deficiëntie van methyleentetrahydrofolaatreductase (MTHFR) is een zeldzame autosomaal recessieve aandoening die leidt tot een breed spectrum aan neurologische symptomen, voornamelijk encefalopathie, hypotonie, microcefalie, toevallen, ontwikkelingsachterstand en episoden van apneu. Hydrocephalus is een bijkomende zeldzame maar erkende complicatie. De aandoening manifesteert zich doorgaans op jonge leeftijd en gaat gepaard met een hoge morbiditeit en mortaliteit. MTHFR is een enzym dat nodig is voor de vorming van 5-methyltetrahydrofolaat (5-MTHF), een vorm van folaat dat de bloed-hersenbarrière kan passeren en dat noodzakelijk is als substraat voor de remethylering van homocysteïne naar methionine door methioninesynthase. Hoewel de pathologie van MTHFR-deficiëntie nog niet volledig wordt begrepen, is S-adenosylmethionine, een belangrijke methyldonor, vereist voor de vorming en instandhouding van myeline in de hersenen; een defect in de methylering draagt ​​waarschijnlijk bij aan de neurologische gevolgen die bij de aandoening optreden. Er wordt gespeculeerd dat een disfunctioneel foliumzuurmetabolisme een rol zou kunnen spelen in de pathogenese van autisme. Mangafolaat en foliumzuur, evenals leucovorine, zijn foliumzuursupplementen die vaak worden gebruikt om foliumzuurtekort tegen te gaan. Sommige wetenschappelijke studies bij mensen met ernstige MTHFR-stoornissen hebben aangetoond dat alleen behandeling met oraal 5-MTHF toegediend als calciumzout in doses van 15-60 mg/dag, maar niet met foliumzuur of folinezuur, resulteerde in een toename van CSF 5-MTHF. Het aantonen van unieke voordelen van magnafolaat bij de behandeling van cerebrale folaatdeficiëntie.